Индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов

Индукторы микросомальных ферментов печени список препаратов

Индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов

Индукторы и ингибиторы ферментов перечислены ниже. Индукторы индуцируют метаболизм других веществ быстро (за часы или дни), но иногда за недели. Ингибиторы зачастую обладают менее продолжительным эффектом.

Лекарства и привычки, усиливающие метаболизацию лекарств цитохромами Р450:

— Барбитураты — Глютетимид — Гризеофульвин — Карбамазепин — Омепразол — Полициклические ароматические углеводороды— Примидон — Рифампин — Табакокурение — Фенитоин — Хроническое потребление алкоголя

Лекарства, ингибирующие метаболизацию других лекарств цитохромами Р450:

Лечение, симптомы, препараты

Взаимодействие ряда лекарственных веществ в процессе их распределения в организме можно рассматривать как один из важных фармакокинетических этапов, который характеризует их биотрансформацию, ведущую в большинстве случаев к образованию метаболитов.

Метаболизм (биотрансформация) — процесс химической модификации лекарственных веществ в организме.

Метаболические реакции подразделяют на несинтетические (когда лекарственные вещества претерпевают химические превращения, подвергаясь окислению, восстановлению и гидролитическому расщеплению или нескольким из этих превращений) — I фаза метаболизма и синтетические (реакция конъюгации и др.) — II фаза. Обычно несинтетические реакции представляют собой лишь начальные стадии биотрансформации, а образующиеся продукты могут участвовать в синтетических реакциях и затем элиминировать.

Продукты несинтетических реакций могут обладать фармакологической активностью. Если активностью обладает не само вещество, введенное в организм, а какой-либо метаболит, то его называют пролекарством.

Некоторые лекарственные вещества, продукты метаболизма которых обладают важной в терапевтическом отношении активностью

Лекарственное вещество

Активный метаболит

* пролекарства, терапевтическое действие оказывают главным образом продукты их метаболизма.

Несинтетические метаболические реакции лекарственных веществ катализируются микросомальными ферментными системами эндоплазматического ретикулума печени или немикросомальных ферментных систем. К таким веществам относятся: амфетамин, варфарин, имипрамин, мепробамат, прокаинамид, фенацетин, фенитоин, фенобарбитал, хинидин.

В синтетических реакциях (реакциях конъюгации) лекарственное вещество или метаболит — продукт несинтетической реакции, соединяясь с эндогенным субстратом (глюкуроновой, серной кислотами, глицином, глутамином), образуют конъюгаты. Они, как правило, не обладают биологической активностью и, будучи высокополярными соединениями, хорошо фильтруются, но плохо реабсорбируются в почках, что способствует их быстрому выведению из организма.

Самыми распространенными реакциями конъюгации являются: ацетилирование (основной путь метаболизма сульфаниламидов, а также гидралазина, изониазида и прокаинамида); сульфатирование (реакция между веществами с фенольными или спиртовыми группами и неорганическим сульфатом. Источником последнего могут быть серосодержащие кислоты, например цистеин); метилирование (инактивируются некоторые катехоламины, ниацинамид, тиоурацил). Примеры различных типов реакций метаболитов лекарственных веществ приведены в таблице.

Типы реакций метаболизма лекарственных веществ

Тип реакции

Лекарственное вещество

I. НЕСИНТЕТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ (катализируются ферментами эндоплазматического ретикулума или немикросомальными ферментами)

Окисление

Алифатическое гидроксилирование, или окисление боковой цепочки молекулы

Тиолентал, метогекситал, пентазоцин

Ароматическое гидроксилирование, или гидроксилирование ароматического кольца

Амфетамин, лидокаин, салициловая кислота, фенацетин, фенилбутазон, хлорпромазин

Морфин, кодеин, атропин, имипрамин, изопреналин, кетамин, фентанил

Производные барбитуровой кислоты

Аминазин, имипрамин, морфин

Галотан, метоксифлуран, энфлуран

Восстановление

Восстановление карбоновых кислот

Восстановление, катализируемое алкогольдегидрогеназой

Ацетилсалициловая кислота, норзпинефрин, кокаин, прокаинамид

Лидокаин, пилокарпин, изониазид новокаинамид фентанил

II. СИНТЕТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Конъюгация с глюкуроновой кислотой

Салициловая кислота, морфин, парацетамол, налорфин, сульфаниламиды

Конъюгация с сульфатами

Изопреналин, морфин, парацетамол, салициламид

Конъюгация с аминокислотами:

Салициловая кислота, никотиновая кислота

Норадреналин, гистамин, тиоурацил, никотиновая кислота

Превращение некоторых лекарственных веществ, принятых перорально, существенно зависит от активности ферментов, вырабатываемых микрофлорой кишечника, где гидролизуются нестойкие сердечные гликозиды, что существенно снижает их кардиальный эффект. Ферменты, вырабатываемые резистентными микроорганизмами, катализируют реакции гидролиза и ацетилирования, вследствие которых антимикробные средства теряют свою активность.

Существуют примеры, когда ферментативная активность микрофлоры способствует образованию лекарственных веществ, которые проявляют свою активность.

Так, фталазол (фталилсульфатиазол) вне организма практически не проявляет противомикробной активности, но под влиянием ферментов микрофлоры кишечника гидролизуется с образованием норсульфазола и фталевой кислоты, оказывающих противомикробный эффект.

При участии ферментов слизистой оболочки кишечника гидролизуются резерпин и ацетилсалициловая кислота.

Однако главным органом, где осуществляется биотрансформация лекарственных веществ, является печень. После всасывания в кишечнике они через воротную вену попадают в печень, где и подвергаются химическим превращениям.

Через печеночную вену лекарственные вещества и их метаболиты поступают в системное кровообращение. Совокупность этих процессов называют «эффектом первого прохождения», или пресистемной элиминацией, в результате которой количество и эффективность вещества, поступающего в общий кровоток, может изменяться.

Лекарственные вещества, обладающие «эффектом первого прохождения» через печень

Источник: https://tkto.ru/induktory-mikrosomalnyh-fermentov-pecheni-spisok/

Биотрансформация лекарственных веществ. Реакции I и II этапов метаболизма. Индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов (примеры)

Индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов

Биотрансформация (метаболизм) – изменение химической структуры ЛВ и их физико-химических свойств под действием различных ферментов.

В результате, как правило, структура меняется ЛВ и переходит в более удобную для выведения форму – водную.

Например: этнолаприн (лечат гипертоническую болезнь) – ингибитор АПФ, только после биотрансформации переходит в активный этнолаприлат, более активную форму.

Чаще всего все это происходит в печени. Также в стенке кишечника, легких, мышечная ткань, плазма крови.

Этапы биотрансформации:

1. Метаболическая трансформация – образовываются метаболиты. Несинтетические реакции. Например: окисление (Аминазин, Кодеин, Варфорин), восстановление (Нитрозипам, Левомицетин), гидролиз (Новокаин, Лидокаин, Аспирин).

«Летальный синтез» – образуются метаболиты, которые более токсичны (Амидопирин, приводил к раку; Парацетамол, при повышенной дозировке).

2. Конъюгация – синтетические реакции. Что-то присоединяется, либо к ЛВ, либо к метаболитам. Такие реакции как: ацетилирование (Сульфадимезин); метилирование (Гистамин, Катехоламины); глюкуронидация (Морфин, Парацетамол – взрослые); сульфатирование (Парацетамол – дети).

Микросомальные ферменты печени – локализованы в саркоплазматическом ретикулуме клеток печени.

Индукторы микросомальных ферментов: Фенобарбитал, Гризеофульвин, Рифампицин и др. Действие индукторов неоднозначно, т.к при увеличении метаболизма витаминов, развивается гипервитаминоз – это минус. А плюс – фенобарбитал индуцирует микросомальные ферменты, и тем самым помогает при гипербилирубинемии.

Ингибиторы: Циметидин, Эритромицин, Левомицетин и др.

3. Выведение (экскреция):

· почки (диуретики);

· ЖКТ (с желчью), они могут повторно всасываться и вновь выделяться в кишечник – энтеродипатическая циркуляция. Например: Тетрациклин, Дифинин.

· Легкие

· С секретами потовых желез (Бромиды, их передозировка – угревая сыпь), слюнных (Иодиды), бронхиальными, слезными (Рифампицин), молочными (снотворные, анальгетики – для кормящих матерей) и другими.

Элиминация – биотрансформация и экскреция.

Количественных характеристики процессов элиминации:

· Константа элиминации – какая часть вещества в процентах к введенному количеству элиминирует в единицу времени. Нужна для расчета поддерживающей дозы.

· Период полуэлиминации (Т ½) – время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину.

· Системный (общий) клиренс – объем крови, который освобождается от вещества в единицу времени (мл/мин).

Ненаркотические анальгетики

Отличие от наркотических – всем!

Нет у ненаркотических: психотропного, снотворного, противокашлевого действия, эйфории не вызывает и ЛЗ. Не угнетает дыхательный центр. По показаниям они купируют преимущественно боли воспалительной природы.

Например: зубная, головная, суставная, мышечная боль, боли связанные с воспалительными заболеваниями органов малого таза.

Основные эффекты

Анальгезирующий эффект

Противовоспалительный

Жаропонижающий

Классификация

1. Неизбирательные ингибиторы ЦОГ (циклооксигеназа)

Производные салициловой кислоты – салицилаты: Ацетилсалициловая кислота (Аспирин), Аспирин Каардио, Тромбо АСС (аспирин в сниженной дозировке, для лечения ИБС), Салициламид, Метилсалицилат, Ацелизин, Отинум (содержит холинсалицилат).

Комбинированные с Цитрамоном: Цитрамон П, Цитрапар, Цитрапак, Аскофен, Алька-Зельтцер, Алька-прим, Аспирин УПСА с витамином С.

Производные Пирозолона: 1. Матамизол (Анальгин), комбинированные (анальгин+спазмолитики) – Баралгин, Спазган, Триган; 2. Бутадион – более выражен противоввл=оспалительны эффект, можно использовать при подагре (увеличивает выведение).

Производные Анилина (парааминофенола, парацетамола): парацетамол; комбинированные – Колдрекс, Фервекс, Солпадеин, Панадол экстра, Цитрамон, Аскофен.

НПВС – производные усксусной кислоты: индолуксусной кислоты – Индометацин (Метиндол); фенилуксусной кислоты – Диклофенак – натрия (Вольтарен, Ортофен).

Производные пропионовой кислоты: фенилпропионовой – Ибупрофен (Бруфен, Нурофен); Нафтилпропионовой – Напроксен (Напросин).

Оксикамы: Пироксикам: производные антраниловой кислоты – Мефенамовая кислота; проивзодные пирролизин-карбоксиловой кислоты – Кеторолак (Кетаов, Кеторол).

2. Избирательные ингибиторы ЦОГ-2: Мелоксикам (Мовалис), Целекоксиб (Целебрекс), Нимесулид (Найз).

Выраженная обезболивающая активность:

· Кеторолак

· Ибупрофен

· Напроксен

· Парацетамол

· Анальгин

Механизм противовоспалительного действия

Все ингибирут циклооксигеназу (ЦОГ) à нарушается образование простагландиноа Е2, I2 (они накапливаются в очаге воспаления), и потенцируют действия других медиаторов воспаления.

ЦОГ взялся:

Фосфолипиды + фосфолипаза А2, ингибируется ГК àАрахидоновая кислота + ЦОГ-1,2 (ингибируется НПВС) = образуются простагландины – I2, и другие, Тромбоксаны. 

Арахидоновая кислота + Липооксигеназа = Лейкотриены.

*НПВС – нестероидные противовоспалительные препараты.

ЦОГ существует в виде нескольких изоферментов:

· ЦОГ-1 – фермент сосудов, слизистой оболочки желудка, почек. Участвует в образовании Pg (простагландинов), регулирующих физиологические процессы в организме.

· ЦОГ-2 – активируется при воспалении.

· ЦОГ-3 – участвует в синтезе Pg ЦНС.

Влияние на фазы воспаления

o Альтерация:

Стабилизируют лизосомы и препятствуют высвобождению гидролитических ферментов – протеаз, липаз, фосфатаз

Ингибируют (снижают) ПОЛ (перекисное окисление) в лизосомальной мембране.

o Экссудация:

Снижается активность медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, брадикинин), гиалуронидазы.

Уменьшается проницаемость стенки сосудов à уменьшается отек, улучшение микроциркуляции, т.е. рассасывающее действие.

o Пролиферация:

Ограничивают активность стимуляторов деления фибробластов (серотонин, брадикинин), т.е. снижается образование соединительной ткани.

Нарушают энергопродукцию, обеспечивающую пролиферацию (ограничивают биоэнергетику воспаления, снижает синтез АТФ).

Снижается формирование соединительной ткани, и синтез коллагена.

Механизм анальгезирующего действия

Периферический (основной) – обусловлен противовоспалительным компонентом: уменьшает отек, и уменьшает раздражение болевых рецепторов.

Центральный (не ведущий, и выражен в меньшей степени) – ограничивает накопление Pg в головном мозге – ингибирует ЦОГ-3 (парацетамол); уменьшает проведение болевых импульсов по восходящим волокнам; снижает передачу болевых импульсов в области таламуса.

Механизм жаропонижающего действия

Лихорадка – носит защитный характер.

Pg Е1 и Е2 преоптической области гипоталамуса – накопление цАМФ – нарушение соотношения Na и Ca – сосуды суживаются – преобладает теплопродукция.

Блок ЦОГ à уменьшение синтеза Pg и à восстановление равновесия между теплопродукцией и теплоотдачей.

Показания к применению:

Ревматоидный артрит, артрит неревматоидной природы, анкилозирующий спондилоартрит, миалгия, невралгия, зубная боль, головная боль, алгодисменория, послеоперационные боли.

Салицилаты:

Салициловая кислота: антисептическое действие, отвлекающее, раздражающее, кератолитическое (против мозолей).

Ацетилсалициловая кислота:

Дополнительно к 3 эффектам – угнетение образования тромбоксанов – антиагрегатное действие. Для профилактики тромбообразования при ИБС (малые дозы).

Побочные эффекты салицилатов

o Ульцерогенное действие – способность изъязвлять слизистые, т.к. неизбирательное действие.

o Кровотечения (желудочные, носовые, маточные, кишечные)

o Бронхоспазм (больше для астматиков)

o Синдром Рейе (до 12 лет) – энцефалопатия, некроз печени на фоне вирусных заболеваний

o Неврологические и психические расстройства

o Тератогенное действие

Пиразолоны

Побочные эффекты:

– угнетение кроветворения

– аллергические реакции

– ульцерогенное действие

– нефротоксичность, гепатотоксичность – в основном для Бутадиона

Производное анальгина – парацетамол –считается самым безопасным анальгетиком

· Нет противовоспалительного действия, т.к. ингибирует ЦОГ-3 в ЦНС, в периферических тканях синтез простогландинов не нарушается.

· Хорошая переносимость

· Небольшая терапевтическая широта

Особенности биотрансформации (взрослые):

~ 80% конъюгация с глюкуронидом

~ 17% гидроксилироавние (цитохром Р-450)

è В результате образуется активный метаболит – N-ацетил-бензохинонимин (токсичен!) à он же конъюгирует с глютатионом (терапевтические дозы)

Токсические дозы – N-ацетил-бензохинонимин инактивируется частично

При передозировке:

o Накопление N-ацетил-бензохинонимина – некроз клеток (гепато- и нефротоксичность)

Лечение: (в первые 12 часов!)

§ Ацетилцистеин – способствует образованию глутатиона

§ Метионин – активирует конъюгацию – присоединение веществ, которые образуют метаболиты

Дети до 12 лет:

· Недостаточность цит Р-450

· Сульфатный путь биотрансформации

· Нет токсичных меаболитов

Индометацин –внутрь, в мышцу, ректально и местно

Один из самых эффективных противовоспалительных, способствует выведению мочевой кислоты (при подагре).

Высокая токсичность:

§ Ульцерогенное действие

§ Угнетение кроветворения

§ Отеки, повышение АД

§ Неврологические и психические расстройства

§ Может угнетать родовую деятельность

Противопоказан детям до 14 лет, но назначают даже новорожденным – однократно, максимум 1-2 раза при открытом артериальном протоке, ускоряет развитие закрытия артериального – Боталлого протока.

Дата добавления: 2018-06-01; просмотров: 1574;

Источник: https://studopedia.net/6_79671_biotransformatsiya-lekarstvennih-veshchestv-reaktsii-I-i-II-etapov-metabolizma-induktori-i-ingibitori-mikrosomalnih-fermentov-primeri.html

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.